近期，国家纳米科学中心林耀新、王浩团队联合高玉瑞团队在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）在线发表了一项突破性研究成果“Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids”。研究团队成功创建了一种基于脂质空间构象的人工智能（AI）全新模型，顺利获得精准解析可电离脂质的三维空间构象，成功攻克了脂质纳米颗粒（LNP）在mRNA药物递送中存在的转染效率低下与难以精准靶向两大“卡脖子”难题，为下一代mRNA疗法的开展开辟了新路径。
传统LNP设计和AI模型构建多聚焦于可电离脂质的二维化学结构，忽略了其在生理环境中动态变化的三维结构信息，限制了对脂质功能更深层次的理解和体内靶向能力的精准预测。针对这一局限，研究团队从“空间构象”这一关键维度开辟新路径，首次将可电离脂质的空间构象引入AI模型。顺利获得构建可电离脂质分子文库，并利用分子动力学模拟等技术勾勒分子动态3D构象，将数据转化为二维密度图像用于AI模型构建。优选后的AI模型成功够筛选出转染效率更高、且具有器官靶向功能的新LNP，其递送效率较已获批脂质ALC-0315提升14.8倍。机制研究发现，稳定的“锥形构象”是实现体内高效靶向递送的关键。例如，优选的脂质P1凭借其独特的3D构象，特异性吸附免疫球蛋白M（IgM）形成脾靶向蛋白冠，实现了精准的脾脏靶向mRNA递送。
在应用验证层面，利用优选的LNP构建的mRNA肿瘤疫苗在黑色素瘤小鼠模型中展现出显著治疗效果。试验结果表明，该mRNA疫苗成功激活了强效T细胞免疫应答，并诱导高水平特异性抗体产生，实现体液免疫与细胞免疫的双重激活，有效抑制肿瘤生长，并为小鼠给予了长期免疫保护。
该研究的核心创新在于：首次将可电离脂质的设计逻辑从“二维化学结构”的经验摸索，拓展至“三维空间构象”的AI精准解析及预测。研究不仅解析了可电离脂质在mRNA递送过程中实现溶酶体逃逸的核心分子机制，也成功突破mRNA药物的肝外器官靶向递送难题，为基因编辑、蛋白替代疗法、体内CAR-T治疗等前沿领域给予了兼具高效性与安全性的递送解决方案。
国家纳米科学中心苏林嘉副研究员、博士生王楠楠、罗锐、纪子韩为本论文的共同第一作者，国家纳米科学中心王羿教授、高玉瑞研究员、王浩研究员、林耀新研究员为该论文共同通讯作者。本研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、京津冀基础研究合作专项等项目的资助。
图1. 可电离脂质AI预测模型构建
论文链接：http://doi.org/10.1038/s41551-026-01640-8
